老澳门开奖结果2024开奖记录、苏州医学院放射医学与防护学院分子影像与核医学研究中心通过构建可高效穿越血脑屏障的Cu2−xSe-JQ1@CM/6纳米颗粒（简写为CS- J@CM/6 NPs）联合抗抑郁性药物帕罗西汀（PX）提高T细胞功能活性，增强了脑胶质瘤免疫治疗效果。相关成果以“Reversing T Cell Dysfunction to Boost Glioblastoma Immunotherapy by Paroxetine-Mediated GRK2 Inhibition and Blockade of Multiple Checkpoints through Biomimetic Nanoparticles”为题发表在Advanced Science杂志上。论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202204961。
脑胶质瘤是最常见的颅内原发性恶性脑肿瘤，是典型的免疫“冷肿瘤”，其五年生存率仅为5.4%。发展先进的脑胶质瘤免疫疗法对提高患者的生存率具有重要意义。然而，脑胶质瘤免疫治疗的疗效欠佳，其重要原因之一是T细胞功能障碍，即脑胶质瘤部位的T细胞数量少、浸润差、功能活性低，无法高效杀伤肿瘤细胞。
在前期工作之中，分子影像与核医学研究中心团队构建了具有生物可降解性和生物相容性的多模态诊疗一体化超小Cu2-xSe纳米颗粒（Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936; ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13，1342-1353; Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128; Nano Today. 2022, 46, 101601）。这些纳米颗粒不仅可以改变肿瘤免疫抑制微环境，高效地将促肿瘤的M2-肿瘤相关巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1表型（Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108971；Bioact. Mater. 2022, 16, 418-432）；而且可以在聚焦超声辅助下高效穿越血脑屏障，是治疗脑胶质瘤和其它脑疾病的理想载体（Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730−21742；Adv. Mater. 2022, 34, 2108435）。
在上述研究基础上，研究人员利用抗抑郁药物帕罗西汀（PX）作为G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的抑制剂提高T细胞表面S1PR1的表达，促进骨髓内T细胞迁移至淋巴循环，提高脑胶质瘤部位T细胞数量，从而解决脑胶质瘤部位T细胞浸润性差的问题（图1）。为了解决T细胞功能活性低的问题，研究人员利用Cu2−xSe超小纳米颗粒（CS）负载JQ1小分子，并在表面包裹修饰了CD6蛋白的肿瘤细胞膜（CM），构建了仿生纳米颗粒（CS-J@CM/6）。如图1所示，纳米颗粒表面CD6蛋白可与血脑屏障（BBB）内皮细胞上高表达的白细胞激活黏附因子（ALCAM）相结合，促进纳米颗粒跨越血脑屏障至脑胶质瘤部位。富集在肿瘤部位的纳米颗粒不仅抑制了T细胞表面PD-1及TIM-3的表达，而且也抑制了脑胶质瘤细胞表面PD-L1的表达，同时提高T细胞功能活性和实现免疫检查点抑制效果。这种仿生纳米颗粒联合“老药新用”策略为后续脑胶质瘤免疫治疗提供了新思路。
图1. PX联合CS-J@CM/6纳米颗粒缓解T细胞功能障碍增强脑胶质瘤免疫治疗的示意图
本论文第一作者王婷婷为苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院博士后，放射医学与辐射防护国家重点实验室李桢教授为本文的通讯作者，苏州大学为该论文第一单位。该工作得到国家重点研发计划（2018YFA0208800）、江苏省重点研发计划（BE2019660）、国家自然科学基金（81971671，82101927，32101110）等项目资助。